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编号:60505
第一节 水杨酸类
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第一节 水杨酸类
乙酰水杨酸/

     水杨酸类(salicylates)药物包括乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)和水杨酸钠(sodiumsalicylate)。水杨酸本身因刺激性大,仅作外用,有抗真菌及溶解角质的作用。本类药物中最常用的是乙酰水杨酸。

    乙酰水杨酸

    乙酰水杨酸又称阿司匹林(aspirin)。

    【体内过程】口服后,小部分在胃、大部分在小肠吸收。0.5~2小时血药浓度达峰值。在吸收过程中与吸收后,迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此,乙酰水杨酸血浆浓度低,血浆t1/2短(约15分钟)。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织。也可进入关节腔及脑脊液,并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高,可达80%~90%。水杨酸经肝药本酶代谢,大部分代谢物与甘氨酸结合,少部分与葡萄糖醛酸结合后,自肾排泄。

    肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量乙酰水杨酸(1g以下)时,水解生成的水杨酸量较少,其代谢按一级动力学进行,水杨酸血浆t1/2约2~3小时;但当乙酰水杨酸剂量≥1g时,水杨酸生成量增多,甘氨酸、葡萄糖醛酸的结合反应已达到饱和,水杨酸的代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行,水杨酸血浆t1/2延长为15~30小时,如剂量再增大,血中游离水杨酸浓度将急剧上升,可突然出现中毒症状。

    长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时,为保证用药的有效性与安全性,剂量应渐增,并应根据患者用药后的反应及血药浓度监测,据此以确定给药剂量及间隔时间,并在治疗过程中经常调整剂量。

    服用剂量较小时,尿中排泄的主要是与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合物,也有小部分以水杨酸盐排出。但当剂量大时,结合反应已饱和,就有大量水杨酸盐排出,此时,尿液pH的变化对水杨酸盐排泄量的影响很大,在碱性尿时可排出85%;而在酸性尿时则仅5%。这是由于碱性尿中,水杨酸盐解离增多,再吸收减少而排出增多;尿呈酸性时则相反。故同时服用碳酸氢钠可促进其排泄,降低其血浓度。

    【药理作用及临床应用】

    1.解热镇痛及抗风湿有较强的解热、镇痛作用,常与其他解热镇痛药配成复方,用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等;抗炎抗风湿作用也较强,可使急性风湿热患者于24~48小时内退热,关节红、肿及剧痛缓解,血沉下降,患者主观感觉好转。由于控制急性风湿热的疗效迅速而确实,故也可用于鉴别诊断。对类风湿性关节炎也可迅速镇痛,消退关节炎症,减轻关节损伤,目前仍是首选药。用于抗风湿最好用至最大耐受剂量,一般成人每日3~5g,分4次于饭后服。

    2.影响血栓形成 血栓素(TXA2)是强大的血小板释放ADP及聚集的诱导剂,乙酰水杨酸能使PG合成酶(环加氧酶)活性中心的丝氨酸乙酰化而失活,因而减少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高浓度时,乙酰水杨酸也能抑制血管壁中PG合成酶,减少了前列环素(prostacyclin,PGI2)合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂,它的合成减少可能促进血栓形成。实验证明,血小板中PG合成酶对乙酰水杨酸的敏感性远较血管中PG合成酶为高,因而建议采用小剂量(每日口服75mg)用于防止血栓形成。治疗缺血性心脏病、包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗塞患者能降低病死率及再梗塞率。此外,应用于血管形成术及旁路移植术也有效。对一过性脑缺血发作者,服用小剂量乙酰水杨酸(30~50mg),可防止脑血栓形成。

    【不良反应】短期服用副作用少;长期大量抗风湿则有不良反应。

    1.胃肠道反应最为常见。口取可直接刺激胃粘膜,引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激延脑催吐化学感应区(CTZ),也可致恶心及呕吐。较大剂量口服(抗风湿治疗)可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血(无痛性出血);原有溃疡病者,症状加重。饭后服药,将药片嚼碎,同服抗酸药如碳酸钙,或服用肠溶片可减轻或避免以上反应。内源性PG对胃粘膜有保护作用,如将PGE2与乙酰水杨酸同服,可减少后者引起的胃出血,其疗效与PGE2的剂量成比例,提示乙酰水杨酸致溃疡可能与它抑制胃粘膜合成PG有关。胃溃疡患者禁用。

    2.凝血障碍一般剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集,延长出血时间。大剂量(5g/日以上)或长期服用,还能抑制凝血酶元形成,延长凝血酶元时间,维生素K可以预防。严重肝损害、低凝血酶元血症、维生素K缺乏等均应避免服用乙酰水杨酸。手术前一周应停用。

    3.过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘,称为“阿司匹林哮喘”,它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应,而与它们抑制PG生物合成有关。因PG合成受阻,而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质居于优势,导致支气管痉挛,诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用乙酰水杨酸。

    4.水杨酸反应 乙酰水杨酸剂量过大(5g/日)时,可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退,总称为水杨酸反应,是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调,甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药,静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液,加速水杨酸盐自尿排泄。

    5.瑞夷(Reye)综合征据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险,表现为严重肝功能不良合并脑病,虽少见,但可致死,宜慎用。

    【药物相互作用】本药与双香豆素合用时,因从血浆蛋白结合部位置换后者,提高游离型双香豆素血浓度,增强其抗凝作用,易致出血。本药也可置换甲磺丁脲,增强其降血糖作用,易致低血糖反应。与肾上腺皮质激素合用,也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强,但诱发溃疡的作用也增强。本药妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。与呋塞米合用,因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少,造成蓄积中毒。