第三节 各类免疫球蛋白的生物学活性
不同Ig其合成部位、合成时间、血清含量、分布、半衰期以及生物学活性有所差别。
一、IgG
IgG主要由脾、淋巴结中的浆细胞合成和分泌，以单体形式存在。在个体发育过程中机体合成IgG的年龄要晚于 IgM，在出生后第3个月开始合成，3～5岁接近成年人水平。IgG是血清中主要的抗体成分，约占血清总Ig的75%。根据IgG分子中γ链抗原性差异，人IgG有4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(小鼠4个亚类是IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3)。其中IgG3γ3铰链区含有62个氨基酸残基，具有4个重复γ1铰链区(15个氨基酸残基)的串连结构，重链间二硫键数量多，约10～15个，因此易被蛋白酶裂解，半衰期也较短。不同IgG亚类的生物学活性有所差异(表2-3)。IgG的半衰期相对较长，约为20～30天。IgG可通过经典途径活化补体，其固定补体的能力依次是IgG3>IgG1>IgG2,在小鼠为IgG2b>IgG2a>IgG3，人的IgG4和小鼠的IgG1无固定补体的能力。IgG是唯一能通过胎盘的Ig，在自然被动免疫中起重要作用。此外IgG还具有调理吞噬、ADCC和结合SPA等作用。由于IgG上述特点，IgG在机体免疫防护中起着主要的作用，大多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体都属于IgG类抗体。应用对麻疹、甲型肝炎等有免疫力的产妇或正常人丙种或胎盘球蛋白可进行人工被动免疫，能有郊地预防相应的传染性疾病。不少自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体、系统性红斑狼疮的LE因子(抗核抗体)以及引起Ⅲ型变态反应免疫复合物中的抗体大都也属于IgG。
表2-3 人IgG不同亚类理化性质和生物学特性比较
性质
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
重链及其分子量(kD)
γ1(52)
γ2(52)
γ3(58)
γ4(52)
单体分子量(kD)
146
146
170
146
铰链区氨基酸数目
15
12
62
12
血浆中半衰期(天)
21～23
21～23
7～8
21～23
血清浓度(mg/dl)
800
400
80
40
固定补体
++
+
+++
-
结合FcR：FcγRⅠ
FcγRⅡ
FcγRⅢ
+++
+++
++
-
+
-
+++
+++
++
+
+
-
结合SPA
+
+
+
-
通过胎盘
++
+
++
++
二、IgA
IgA主要由粘膜相关淋巴样组织产生，其中大部分是由胃肠淋巴样组织所合成，少部分由呼吸道、唾液腺和生殖道粘膜组织合成。哺乳期产妇腺组织含有大量IgA产生细胞，这些细胞主要来自胃肠。在人类，还有少量的IgA来自骨髓。人出生后4～6月开始合成IgA，4～12岁血清中含量达成人水平，血清型IgA总Ig的10%左右，半衰期约5～6天。IgA有IgA1和IgA2两个亚类。IgA1主要存在于血清中，约占血清中IgA的85%，α1链分子量为56kD；IgA2主要存在于外分泌液中，少部分以血清型IgA存在，约占血清中IgA的15%，α2链缺乏铰链区，分子量为52kD。血清中的IgA除单体形式外还有由J链共价相连的二聚体或三聚体等形式。分泌型IgA是由J连接的双体和分泌成分所组成，主要存在于初乳、唾液、泪液、胃肠液、支气管分泌等外分泌液中，是粘膜局部免疫的最重要因素，分泌型IgA通过与相应的病原微生物(如脊髓灰质炎病毒)结合，阻抑其吸附到易感细胞上，分泌型IgA还可中和毒素如霍乱弧菌毒素和大肠杆毒素等。新生儿易患呼吸道、胃肠道感染可能与IgA合成不足有关。慢性支气管炎发作与分泌型IgA的减少也有一定关系。产妇可通过初乳将分泌型IgA传递给婴儿，这也是一种重要的自然被动免疫。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞表达FcαR,血清型单体IgA可介导调理吞噬和ADCC作用。此外，分泌型IgA具有免疫排除(immune exclusion)功能，即分泌型IgA结合饮食中大量的可溶性抗原以及肠道正常菌群或病原微生物所释放的热原物质，防止它们进入血液。
三、IgM
血清中IgM是由5个单体通过一个J链和二硫键连接成五聚体，分子量最大，为970kD，沉降系数为19S，称为巨球蛋白(macroglobulin)。在分子结构上IgM无铰链区，Cμ2可能替代了铰链区的功能。在生物进化过程中IgM是最早出现的免疫球蛋白，如八目鳗可产生IgM。在个体发育过程中，无论是B细胞膜表面Ig(SmIg)，还是合成分泌到血清中的Ig，IgM都是最早出现的Ig，在胚胎发育晚期的胎儿即有能力产生IgM。在抗原刺激诱导体液免疫应答过程中，一般IgM也最先产生。IgM占血清总Ig的5%～10%。由于IgM在免疫应答早期产生，并在补体参与下的溶血作用比IgG强500倍以上，而且活化补体后通过C3B、C4b等片段发挥调理作用，因此IgM在机体的早期免疫防护中占有重要地位。天然的血型抗体(凝集素)为IgM，血型不符的输血，易发生严重的溶血反应。IgM不能过胎盘，脐血中如出现针对某种病原微生物的IgM，表示胚胎期有相应病原微生物如梅毒螺旋体、风疹或巨细胞毒等感染，称为胚胎感染或垂直感染。正常人血清中也含有产量单体IgM。
膜表面IgM是B细胞识别抗原受体中一种主要的SmIg。成熟B细胞有SmIgD，在正常人B细胞库(Bcell repretorire)中SmIgM+B细胞约占80%。在记忆B细胞中SmIgM逐渐消失，被SmIgG、SmIgA或SmIgE所替代。
四、IgD
IgD于1995年从人骨髓瘤蛋白中发现，分子量为175kD，主要由扁桃体、脾等处浆细胞产生，人血清中IgD浓度为3～40μg/ml,不到血清总Ig的1%，在个体发育中合成较晚。IgD铰链区很长，且对蛋白酶水解敏感，因此IgD半衰期很短，仅2.8天。血清中IgD确切的免疫功能尚不清楚。在B细胞分化到成熟B细胞阶段，除了表达SmIgD，抗原刺激后表现为免疫耐受。成熟B细胞活化后或者活化后或者变成记忆B细胞时，SmIgD逐渐消失。
五、IgE
IgE是1966年发现的一类Ig，分子量为188kD，血清中含量极低，仅占血清总Ig的0.002%，在个体发育中合成较晚。ε链有4个CH(Cε1～Cε4)，无铰链区，含有较多的半胱氨酸和甲硫氨酸。对热敏感，56℃、30分钟可使IgE丧失生物学活性。IgE主要由鼻咽部、扁桃体、支气管、胃肠等粘膜固有层的浆细胞产生，这些部位常是变应原入侵和I型变态反应发生的场所。IgE为亲细胞抗体，Cε2和Cε3功能区可与嗜碱性粒细胞、肥大细胞膜上高亲和力FcεRⅠ结合。变应原再次进入机体与已固定在嗜碱性粒细胞、肥大细胞上IgE结合，可引起Ⅰ型变态反应。寄生虫感染或过敏反应发作时，局部的外分泌液和血清中IgE水平都明显升高。
表2-4 人各类免疫球蛋白主要的理化特性和生物学特性比较
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
重链名称
γ
α
μ
δ
ε
重链功能区数目
4
(Vγ、Cγ1、Cγ2、Cγ3)
4
(Vα 、Cα1、Cα2、Cα3)
5
(Cμ、Cμ1、Cμ2、Cμ3、Cμ4)
4
(Vδ、Cδ1、Cδ2、Cδ3)
5
(Vε、Cε1、Cε2、Cε3、Cε4)
主要存在形式
单体
单体、双体
五聚体
单体
单体
MW(Kd)
146～170
160，400
970
175
188
平均含碳水化合物(%)
4
10
12
18
12
成人血清浓度(mg/dl±SD)
1150±300
210±50
150
0.3～4
0.002
占血清总Ig%
75
10
5～10
<1
<0.001
存在于外分泌液中
-
+++
+
-
-
经典途径活化补体
++(IgG>
IgG>IgG2)
-
+++
-
-
替代途径活化补体*
+
+？
+
+
结合吞噬细胞
++(IgG3>IgG1)
+
-
-
+(嗜酸性粒细胞)
结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞
-
-
-
-
+++
结合SPA
+
±
±
-
-
半衰期(天)
20～23(IgG3)为7～8
5.8
5.1
2.8
2.5
合成部位
脾、淋观点结浆细胞
粘膜相关
淋巴样组织
脾、淋巴结、浆细胞
扁桃体、脾浆细胞
粘膜固有层浆细胞
开始合成时间
生后3月
4～6月
胚胎后期
较晚
较晚
达成人水平时间
3～5岁
4～12岁
6月～1岁
较晚
较晚
通过胎盘
+
-
-
-
-
免疫作用
抗菌、抗病毒、抗毒素，自身抗体
粘膜局部免疫作用，抗菌、抗病毒，免疫排除功能
早期防御作用，溶菌，溶血，SmIgM，天然血型抗体，类风湿因子
SmIgM+
SmIgD+
正应答
抗寄生虫感染I型超敏反应
*聚合的Ig
一、IgG
IgG主要由脾、淋巴结中的浆细胞合成和分泌，以单体形式存在。在个体发育过程中机体合成IgG的年龄要晚于 IgM，在出生后第3个月开始合成，3～5岁接近成年人水平。IgG是血清中主要的抗体成分，约占血清总Ig的75%。根据IgG分子中γ链抗原性差异，人IgG有4个亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(小鼠4个亚类是IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3)。其中IgG3γ3铰链区含有62个氨基酸残基，具有4个重复γ1铰链区(15个氨基酸残基)的串连结构，重链间二硫键数量多，约10～15个，因此易被蛋白酶裂解，半衰期也较短。不同IgG亚类的生物学活性有所差异(表2-3)。IgG的半衰期相对较长，约为20～30天。IgG可通过经典途径活化补体，其固定补体的能力依次是IgG3>IgG1>IgG2,在小鼠为IgG2b>IgG2a>IgG3，人的IgG4和小鼠的IgG1无固定补体的能力。IgG是唯一能通过胎盘的Ig，在自然被动免疫中起重要作用。此外IgG还具有调理吞噬、ADCC和结合SPA等作用。由于IgG上述特点，IgG在机体免疫防护中起着主要的作用，大多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体都属于IgG类抗体。应用对麻疹、甲型肝炎等有免疫力的产妇或正常人丙种或胎盘球蛋白可进行人工被动免疫，能有郊地预防相应的传染性疾病。不少自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体、系统性红斑狼疮的LE因子(抗核抗体)以及引起Ⅲ型变态反应免疫复合物中的抗体大都也属于IgG。
表2-3 人IgG不同亚类理化性质和生物学特性比较
性质
IgG1
IgG2
IgG3
IgG4
重链及其分子量(kD)
γ1(52)
γ2(52)
γ3(58)
γ4(52)
单体分子量(kD)
146
146
170
146
铰链区氨基酸数目
15
12
62
12
血浆中半衰期(天)
21～23
21～23
7～8
21～23
血清浓度(mg/dl)
800
400
80
40
固定补体
++
+
+++
-
结合FcR：FcγRⅠ
FcγRⅡ
FcγRⅢ
+++
+++
++
-
+
-
+++
+++
++
+
+
-
结合SPA
+
+
+
-
通过胎盘
++
+
++
++
二、IgA
IgA主要由粘膜相关淋巴样组织产生，其中大部分是由胃肠淋巴样组织所合成，少部分由呼吸道、唾液腺和生殖道粘膜组织合成。哺乳期产妇腺组织含有大量IgA产生细胞，这些细胞主要来自胃肠。在人类，还有少量的IgA来自骨髓。人出生后4～6月开始合成IgA，4～12岁血清中含量达成人水平，血清型IgA总Ig的10%左右，半衰期约5～6天。IgA有IgA1和IgA2两个亚类。IgA1主要存在于血清中，约占血清中IgA的85%，α1链分子量为56kD；IgA2主要存在于外分泌液中，少部分以血清型IgA存在，约占血清中IgA的15%，α2链缺乏铰链区，分子量为52kD。血清中的IgA除单体形式外还有由J链共价相连的二聚体或三聚体等形式。分泌型IgA是由J连接的双体和分泌成分所组成，主要存在于初乳、唾液、泪液、胃肠液、支气管分泌等外分泌液中，是粘膜局部免疫的最重要因素，分泌型IgA通过与相应的病原微生物(如脊髓灰质炎病毒)结合，阻抑其吸附到易感细胞上，分泌型IgA还可中和毒素如霍乱弧菌毒素和大肠杆毒素等。新生儿易患呼吸道、胃肠道感染可能与IgA合成不足有关。慢性支气管炎发作与分泌型IgA的减少也有一定关系。产妇可通过初乳将分泌型IgA传递给婴儿，这也是一种重要的自然被动免疫。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞表达FcαR,血清型单体IgA可介导调理吞噬和ADCC作用。此外，分泌型IgA具有免疫排除(immune exclusion)功能，即分泌型IgA结合饮食中大量的可溶性抗原以及肠道正常菌群或病原微生物所释放的热原物质，防止它们进入血液。
三、IgM
血清中IgM是由5个单体通过一个J链和二硫键连接成五聚体，分子量最大，为970kD，沉降系数为19S，称为巨球蛋白(macroglobulin)。在分子结构上IgM无铰链区，Cμ2可能替代了铰链区的功能。在生物进化过程中IgM是最早出现的免疫球蛋白，如八目鳗可产生IgM。在个体发育过程中，无论是B细胞膜表面Ig(SmIg)，还是合成分泌到血清中的Ig，IgM都是最早出现的Ig，在胚胎发育晚期的胎儿即有能力产生IgM。在抗原刺激诱导体液免疫应答过程中，一般IgM也最先产生。IgM占血清总Ig的5%～10%。由于IgM在免疫应答早期产生，并在补体参与下的溶血作用比IgG强500倍以上，而且活化补体后通过C3B、C4b等片段发挥调理作用，因此IgM在机体的早期免疫防护中占有重要地位。天然的血型抗体(凝集素)为IgM，血型不符的输血，易发生严重的溶血反应。IgM不能过胎盘，脐血中如出现针对某种病原微生物的IgM，表示胚胎期有相应病原微生物如梅毒螺旋体、风疹或巨细胞毒等感染，称为胚胎感染或垂直感染。正常人血清中也含有产量单体IgM。
膜表面IgM是B细胞识别抗原受体中一种主要的SmIg。成熟B细胞有SmIgD，在正常人B细胞库(Bcell repretorire)中SmIgM+B细胞约占80%。在记忆B细胞中SmIgM逐渐消失，被SmIgG、SmIgA或SmIgE所替代。
四、IgD
IgD于1995年从人骨髓瘤蛋白中发现，分子量为175kD，主要由扁桃体、脾等处浆细胞产生，人血清中IgD浓度为3～40μg/ml,不到血清总Ig的1%，在个体发育中合成较晚。IgD铰链区很长，且对蛋白酶水解敏感，因此IgD半衰期很短，仅2.8天。血清中IgD确切的免疫功能尚不清楚。在B细胞分化到成熟B细胞阶段，除了表达SmIgD，抗原刺激后表现为免疫耐受。成熟B细胞活化后或者活化后或者变成记忆B细胞时，SmIgD逐渐消失。
五、IgE
IgE是1966年发现的一类Ig，分子量为188kD，血清中含量极低，仅占血清总Ig的0.002%，在个体发育中合成较晚。ε链有4个CH(Cε1～Cε4)，无铰链区，含有较多的半胱氨酸和甲硫氨酸。对热敏感，56℃、30分钟可使IgE丧失生物学活性。IgE主要由鼻咽部、扁桃体、支气管、胃肠等粘膜固有层的浆细胞产生，这些部位常是变应原入侵和I型变态反应发生的场所。IgE为亲细胞抗体，Cε2和Cε3功能区可与嗜碱性粒细胞、肥大细胞膜上高亲和力FcεRⅠ结合。变应原再次进入机体与已固定在嗜碱性粒细胞、肥大细胞上IgE结合，可引起Ⅰ型变态反应。寄生虫感染或过敏反应发作时，局部的外分泌液和血清中IgE水平都明显升高。
表2-4 人各类免疫球蛋白主要的理化特性和生物学特性比较
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
重链名称
γ
α
μ
δ
ε
重链功能区数目
4
(Vγ、Cγ1、Cγ2、Cγ3)
4
(Vα 、Cα1、Cα2、Cα3)
5
(Cμ、Cμ1、Cμ2、Cμ3、Cμ4)
4
(Vδ、Cδ1、Cδ2、Cδ3)
5
(Vε、Cε1、Cε2、Cε3、Cε4)
主要存在形式
单体
单体、双体
五聚体
单体
单体
MW(Kd)
146～170
160，400
970
175
188
平均含碳水化合物(%)
4
10
12
18
12
成人血清浓度(mg/dl±SD)
1150±300
210±50
150
0.3～4
0.002
占血清总Ig%
75
10
5～10
<1
<0.001
存在于外分泌液中
-
+++
+
-
-
经典途径活化补体
++(IgG>
IgG>IgG2)
-
+++
-
-
替代途径活化补体*
+
+？
+
+
结合吞噬细胞
++(IgG3>IgG1)
+
-
-
+(嗜酸性粒细胞)
结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞
-
-
-
-
+++
结合SPA
+
±
±
-
-
半衰期(天)
20～23(IgG3)为7～8
5.8
5.1
2.8
2.5
合成部位
脾、淋观点结浆细胞
粘膜相关
淋巴样组织
脾、淋巴结、浆细胞
扁桃体、脾浆细胞
粘膜固有层浆细胞
开始合成时间
生后3月
4～6月
胚胎后期
较晚
较晚
达成人水平时间
3～5岁
4～12岁
6月～1岁
较晚
较晚
通过胎盘
+
-
-
-
-
免疫作用
抗菌、抗病毒、抗毒素，自身抗体
粘膜局部免疫作用，抗菌、抗病毒，免疫排除功能
早期防御作用，溶菌，溶血，SmIgM，天然血型抗体，类风湿因子
SmIgM+
SmIgD+
正应答
抗寄生虫感染I型超敏反应
*聚合的Ig