第七节 恶性组织细胞病(Malignant Histiocytosis)
【病理】
恶性组织细胞浸润是本病病理学的基本特点，脾及淋巴结等造血组织为常见，但全身大多数器官组织也可累及，如皮肤、浆膜、肺、心、肾、胰腺、胃肠、内分泌、乳房、睾丸及神经系统等。这些器官及组织不一定每个都被累及，而受累的器官或组织，病变分布亦极不均一。恶性细胞可以是分散的或成集结，但极少形成瘤样的肿块。被累及的组织中有许多畸形的、形态多样的异常组织细胞，间有多核巨细胞和吞噬性组织细胞，吞噬大量多种血细胞。其异常组织细胞是诊断本病的主要依据。
【临床表现】
恶组多见于青壮年，以20～40岁者居多，男女发病为2-3:1。本病按病程可分为急性和慢性型。国内以急性型为多见。起病急骤，病势凶险。
发热是最为突出的表现。90%以上病人以发热为首发症状。体温可高达40°C以上。热型以不规则热为多，也有间歇热、弛张热和稽留热。少数病例用抗生素能暂时使体温下降，但更多病例发热与疾病本身有关，对抗生素治疗无反应。皮质激素虽有降温作用，但不持久，只有化疗有效时体温才能恢复正常。
贫血也是较常见症状之一。急性型早期即出现贫血，呈进行性加重。晚期病例，面色苍白和全身衰竭非常显著。少数起病缓慢的病例，其最早出现的突出症状可为贫血和乏力。
出血以皮肤瘀点或瘀斑为多见。其次为鼻衄、齿龈出血、粘膜血泡、尿血、呕血或便血也可发生。
此外，乏力、食欲减退、消瘦、衰弱也随病情进展而显著。
肝、脾、淋巴结肿大不一定同时发生。脾大比肝大更为常见。晚期病例，脾肿大可超过脐水平而达下腹。肝肿大一般为轻度到中度，可有压痛，有时被误诊为肝脓肿。淋巴结肿大不如肝脾肿大常见，出现也较晚，以颈、腋下和腹股沟外淋巴结肿大为多见。也可有肠系膜、腹膜后和纵隔等处深部淋巴结受累。
不典型病例(特殊类型恶组)可困身体某一组织或器官的病变特别突出，某些特殊的症状或体征成为主要的临床表现，而贫血、出血、脾大等典型表现则不明显。例如有些病例早期主要表现为皮肤结节或肿块；有的出现胸腔积液、腹水、腹痛、腹泻、便血、黄疸、肠梗阻或肠穿孔；有的出现各种神经系统症状如肢体麻木、瘫痪、癫痫等。这些病例可分别称为皮肤型、多浆膜型、胃肠型、神经型恶组等。
【实验室检查】
一、血象
全血细胞减少为本病突出表现之一。贫血出现更早，呈进行性。严重者血红蛋白可降至20～30g.L。白细胞早期可正常或增高。晚期常显著减少，有时可出现少数中、晚幼粒细胞。血小板计数大多减少，晚期更甚。部分病人血涂片可找到恶组细胞。用浓缩血液涂片法可提高阳性率，对诊断有一定帮助。
二、骨髓象
骨髓增生高低不一，晚期多数增生减低，三系细胞均减少。骨髓中出现异常组织细胞是诊断本病的重要依据，异常组织细胞形态特点可归纳为下列5种：①异常组织细胞(恶性组织细胞)：胞体较大，为规则的园形。胞浆较丰富，呈深兰或浅兰色，可有细小颗粒和多少不等的空泡。核形状不一，有时呈分枝状，偶有双核。核染色质细致或呈网状，核仁显隐不一，有时较大。这种细胞在涂片的末端或边缘处最为多见。②多核巨组织细胞：胞体大直径可达50微米以上，外形不规则。胞浆浅兰，无颗粒或有少数细小颗粒，通常有3-6个胞核，核仁或隐或显。③淋巴样组织细胞：胞体大小及外形似淋巴细胞，可呈园形，椭圆形，不规则或狭长弯曲尾状。胞浆浅兰或灰兰色，可含细小颗粒，核常偏于一侧或一端，核染色质较细致，偶可见核仁。④单核样组织细胞。形态颇似单核细胞，但核染色质较深而粗，颗粒较明显。⑤吞噬性组织细胞：胞体常很大，单核或双核，偏位，核染色质疏松，可有核仁。胞浆中含有被吞噬的红细胞、血小板、中性粒细胞或血细胞碎片等。以上5种细胞，目前认为以异常组织细胞和多核巨组织细胞诊断意义较大。但后者在标本中出现机率较低。单核样和淋巴样组织细胞在其他疾病中也可出现，在诊断上缺乏特异性意义。
三、细胞化学与免疫细胞化学
恶性组织细胞过氧化酶及硷性磷酸酶均属阴性；酸性磷酸酶阳性；苏丹黑及糖原反应阴性或弱阳性；α萘醋酸脂酶阳性；ASD氯醋酸脂酶阴性；萘酚-AS-醋酸脂酶阳性而不被氟化钠抑制。中性粒细胞硷性磷酸酶阴性或积分低，对恶组的鉴别诊断有一定价值。
S-100蛋白在恶组细胞中为阳性，而反应性细胞为阴性。
【诊断及鉴别诊断】
本病临床表现变化多端，缺乏特异性，易导致误诊，必须提高对本病的警惕。诊断应以临床表现为线索，以细胞形态学为依据。对有高热、肝脾肿大、全血细胞减少，进行性衰竭等基本临床表现者，须进一步通过骨髓穿刺、淋巴结活检或其他可疑病变的组织活检，找到形态学依据。若发现有较多异常组织细胞，则可确诊。当临床表现不典型，而骨髓中发现少数异常组织细胞，诊断应慎重，需除外由于某些感染性疾病如伤寒、布氏杆菌病、感染性心内膜炎、病毒性肝炎、败血症、结核病等引起的反应性组织细胞增生症(也称噬血细胞综合征-鉴别见表(5-7-1)。此外，还应与结缔组织病、急性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、恶性淋巴瘤等相鉴别。
表5-7-1 反应性组织细胞增多症与恶性组织细胞病的鉴别
反应性组织细胞增多症
恶性组织细胞病
临床特点
1.往往能找到原发病或诱因
2.病情不险恶，进展不快
3.热度不很高，对激素治疗反应好，需要量不大，短期内可停
4.无明显贫血，出血现象
5.病程长，预后好，去除病因后可自然痊愈
1.不能找到原发病
2.病情险恶，进展快
3.热度高，激素治疗反应差，或需要大量才能退热，稍减量又复燃
4.常有明显出血，后期贫血重
5.常常短期内死亡
骨髓象
1.大致正常，粒系增生多，有中毒颗粒
2.组织细胞增生，分化好形态正常，大小较一致
3.核分裂少见
4.无多核巨组织细胞
5.有吞噬血细胞现象
1.正常造血细胞减少
2.异常组织细胞增生，形态不一，大小不等，分化不好
3.核分裂象多
4.有多核巨组织细胞
5.吞噬血细胞现象明显
免疫细胞化学
S-100蛋白 阴性
S-100蛋白 阳性
淋巴结活检
淋巴结结构完整或部分破坏，有分化较好的组织细胞增生
淋巴结构部分或全部破坏，异常组织细胞弥散润
【治疗】
一、支持治疗
包括降温治疗，采用物理措施降温，必要时适当应用皮质激素；注意预防和治疗继发感染；患者往往有高热、大汗，注意水电介质平衡；纠正贫血，可输新鲜全血或充氧血；预防出血，血小板过低可输注血小板悬液。
二、化疗
不管应用单药化疗或联合化疗，效果均不满意，难以得到持久的完全缓解。一般可采用治疗恶性淋巴瘤或治疗急性白血病的化疗方案治疗，少数缓解期可达6～12个月(表5-7-2)。
表5-7-2 联合化疗方案
方案
药物组成或剂量
用法
CHOP
环磷酰胺 600mg/m2
阿霉素 30mg/m2
长春新检 1.4mg/m2
强的松 60mg/m2
静注 第1天
静注 第1天
静注 第1天
口服 1～5天
每2～周重复
DAEP
柔红霉素 25mg/m2
阿糖胞苷 100mg/m2
足叶乙甙 70mg/m2
强的松 40mg/m2
静注 第1～3天
皮下2/日 第1～7天
静滴(2h) 第5～7天
口服 第1～7天
每2～3周重复
MOAP
米托蒽醌 5mg/m2
长春新检 1.4mg/m2
阿糖胞苷 100mg/m2
强的松 40mg/m2
静注 第1～3天
静注 第1天
皮下2/日 第1～7天
口服 第1～7天
每2～3周重复
【病程及预后】
重症病例病程进展快。末经治疗的自然病程为三个。轻型起病缓，进展慢，未经治疗可存活1年以上。对治疗有反应者，获得缓解的病人，生存期可延长。
本病死亡原因主要由于高热衰竭，出血和感染。