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| 《药物化学(第二版)》 |
| 作者:曹观坤 |
| 出版社：科学出版社 |
出版日期：2012/3/1 |
| ISBN：9787030338280 |
定价： 59.80元 |
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内容推荐
本书共15章，所编药物是以治疗常见病、多发病和临床处方量较大的药物为主，从中选择有代表性的化学结构和典型的有机合成反应的药物，用剖析结构的方法，解析合成路线的由来；以唯物辩证的观点介绍某些药物的生产路线进行工艺改革的思路。在活跃思维的同时，引导学生理论联系实践，为创新打下基础。前药与软药、靶向药物和新药开发途径等内容，均以现有药物为研究对象，应用前药原理、靶向原理及生物电子等排等原理对分子结构进行修饰。为克服血脑屏障、提高生物利用度和增加水溶性、开发新药、研制新剂型和新制剂提供基础理论。书中还介绍了微波和分子筛的基本知识及其在药物合成中的应用。本书可作普通高校、高职技术学院普通药学的化学制药专业、药物化学专业、药物制剂专业的教材，也可供原料、制剂生产厂技术人员和科研单位药学工作者参考。
目录
第1章 导论
一、药物的含义和类别
二、药物化学的研究内容
三、药物的质量和标冷
第2章 局部麻醉药和镇痛药
第1节 局部麻醉药
一、可卡因化学结构的简化
二、化学合成的局部麻醉化
第2节 镇痛药
一、概述
二、吗啡的结构、构型和构象
三、吧啡衍生物——吗啡结构的修饰
四、吗啡合成代用品——吗啡结构的改造
五、其他结构类型镇痛药
第3章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
第1节 解热镇痛药
一、水杨酸及其衍生物
二、乙酰苯胺衍生物
三、吡唑酮衍生物
第2节 非甾体类抗炎药
一、概述
二、非甾体抗炎药的结构类型
三、在芳环上引入α-甲基乙酸基团的方法
四、其他结构类型的非甾体类抗炎药
第4章 镇静、催眠、抗焦虑药和抗癫痫药
第1节 镇静、催眠和抗焦虑药
一、巴比妥类药物
二、苯并二氦杂草类药物
三、其他结构类型药物
第2节 抗癫痫药
一、乙内酰脲类
二、其他结构类型
第5章 心血管药物
第1节 降血脂药物
第2节 抗心律失常药物
第3节 抗心绞痛药物
第4节 抗高血压药物
第6章 抗肿瘤药物
第1节 生物烷化剂
一、生物烷化剂的作用方式
二、生物烷化剂的化学性质
三、提高生物烷化剂选择性的途径
第2节 生物还原烷化剂
一 、生物还原烷化剂的结构类型
二、可能的生物还原烷化剂的实例
第3节 抗代谢物
第4节 金属配合物
第5节 诱导分化剂
第7章 合成抗菌药
第8章 抗生素
第9章 维生素
第10章 甾体激素类药物
第11章 前药与软药
第12章 靶向药物
第13章 手性药物
第14章 新药开发途径
第15章 微波和分子筛在药物合成中的应用
在线试读部分章节
第1章 导论
一、药物的含义和类别
药物是人类与疾病作斗争的有力武器。数千年来众多药物拯救了无数的生命。我国自神农尝百草开始，就有利用中草药治病的记载。那么，关于药物的确切含义是什么呢？从本质上来说，药物是用于预防疾病、诊断疾病和治疗疾病或用以调节机体生理功能的物质。
(一)用于预防疾病的药物
广义而言，凡是能增强机体免疫功能的物质都有预防疾病的作用，其中包括保健药品在内。例如人参、绞股蓝、花粉及蜂产品等。它们都含有能强身健体的有效成分，具体来说，可概括为下述三类物质。
1.生物制品主要是疫苗。例如接种卡介苗可预防结核菌感染；接种牛痘疫苗可预防天花；接种乙肝疫苗可预防乙型肝炎病毒感染；口服“糖丸”(脊髓灰质炎疫苗)可预防小儿麻痹症。这些都是在临床上沿用已久的物质。
随着科学技术的发展，用于预防、治疗疾病的疫苗的研究范围正在逐渐扩展，有望对一些难以对付的病症也将发挥预期的作用。
疟疾是一种对人类威胁极大的疾病，尤其在非洲，每天约有3000名儿童被其夺去生命。现有药物虽都有不同程度的抗药性，但疗效不理想。据报道，英国葛兰素―史克公司已开发出一种被称为RTS的新型疫苗，它是用孢子体的表面蛋白质，另加入两种能促使免疫系统攻击疟原虫的物质制取，其能在孢子体阶段扰乱疟原虫的生命周期，这样，人体的免疫系统就可保护其免受感染。目前尚处于临床试验阶段。如能取得预期效果，则可解决现有抗疟药的耐药问题。
血吸虫疫苗的研究引人注目。每年全球将近百万人因接触被血吸虫污染的水面而受感染。血吸虫进入人体后，可在膀胱、血管中存活5～30年。一旦疫苗问世，将造福人类，也是对“三农”的有力支持。
癌症是威胁人类生命的杀手之一，据世界卫生组织(WHO)统计，目前全球每年新发的癌症患者约1000万，死亡660万，预计在未来25年内，将有3亿新病例，会有1亿患者被夺去生命。鉴于癌症是一类病，不是单纯的一种病，无论化疗或放疗都缺乏特异性，而且使患者的免疫系统遭到破坏，抵抗力降低，易引起并发症，因此，亟待通过其他有效途径予以治疗，寻找癌症疫苗是较理想的方法之一。现已找到了以色列小鼠肺癌抗原、美国黑色素瘤抗原和日本小鼠白血病抗原，为制备相应的疫苗提供了条件。近据报道，美国Dendreon公司开发了一种名为Provengede肿瘤疫苗，是对患者自身的抗原呈递过程中的白细胞进行分离、处理后获得，有望能用于无症状的雄性激素依赖性的前列腺癌转移患者。
艾滋病疫苗的研究已有突破。继20世纪70年代美国加利福尼亚大学研究人员发现狒狒的免疫系统对艾滋病毒有免疫能力，移植狒狒骨髓能降低患者体内艾滋病毒的活性之后，近据报道，由我国自主研制的艾滋病疫苗现已进入Ⅱ期临床研究，进一步评价其在扩大的健康人群中的安全性和免疫原性。据国家工程实验室负责人介绍，该艾滋病疫苗系由DHA疫苗和安哥拉痘苗病毒为载体组成。是针对中国主要病毒流行株(B/C亚型)而设计，实际上是一种能够引起免疫反应的基因疫苗，接种后不会感染艾滋病病毒。可望在不久的将来用于临床。
非典(SARS)现被认定是一种冠状病毒，目前我国自行研制的疫苗已取得重大进展，并已通过志愿者在人体进行实验，发现受试者接受两次全灭活的SARS病毒后，产生的抗体确能抑制该病毒。当前，主要存在四个问题有待解决：
(1)眼下尚无有效的动物模型对各种疫苗的安全性、有效性进行临床前验证。
(2)目前国内全病毒灭活疫苗所使用的SARS毒种，均为原始毒力很强的毒种，其研发、鉴定和将来的生产都必须在P3级条件下进行，不能适应规模化生产。
(3)SARS流行暴发具有不确定性，疫苗的有效性和安全性的临床验证较困难。
(4)SARS-Coy变异快，使疫苗的研制增加难度。
高血压也是人类的杀手之一，患上此病，一般需终身服药，导致对肝、肾等器官损害。据报道，瑞士Cytos生物技术公司研制的疫苗CTY006-AngQb具有抗高血压作用，现已进入Ⅱa期临床试验。研究发现，所有使用该疫苗的高血压患者体内均产生作用很强的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)抗体，并使患者在正常活动状态下的日常血压值明显降低，而且血压降低的程度与低剂量肾素-血管紧张素抑制剂的作用强度相似。
帕金森病的治疗是医学上的一大难题，现有药物都难以根治。研究发现，帕金森病和阿尔海默病等患者脑内一种特殊的蛋白质在变异后会产生积聚，这会阻碍细胞之间的信号传输。近年美国加利福尼亚大学的研究人员开发出一种帕金森病疫苗，动物试验表明，效果良好。这种新疫苗针对一种能在帕金森病患者脑内积聚起来的变异蛋白质，将其接种于实验鼠，能在体内形成该变异蛋白质的抗体，促使患者体内免疫系统有效工作。现阶段借助于从动物体内获得的抗体，可以有效识别变异蛋白并“剿灭”它们，而对正常蛋白质来说，由于它们处在细胞内部，该抗体无法到达，因而不受影响。
2.化学药物生化实验证实，维生素C参与氨基酸的代谢，在神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成以及生物氧化-还原和细胞呼吸等方面起着重要作用。其可降低毛细血管的通透性、降低血脂，增强机体抵御疾病的能力，并具有一定的解毒功能和抗组胺的作用。以色列科研人员发现，维生素C有助于伤口愈合，减少因过量紫外线照射产生皮肤癌的危险。维生素E能增强微粒体中混合功能氧化酶的活性，对肝脏中血红素的生成有促进作用，其可清除氧游离基，预防血管硬化和抗衰老作用。在痢疾流行的地区给予乙胺嘧啶，可预防疟疾感染。当然，这些预防疾病的药物也可作为治疗疾病的药物使用。
3.植物成分许多天然产物的有关成分都具有多方面预防疾病的作用。例如人参和绞股蓝，它们都含有有益于健康的人参皂苷成分；银杏叶标准提取物黄酮苷可预防冠心病；大蒜的主要成分是大蒜素，不仅具有抗菌作用，而且还能降低血脂、软化血管、防止动脉硬化作用。常食大蒜可提高机体免疫力。
(二)用于诊断疾病的药物
准确诊断是治疗疾病的先决条件，我国传统中医采用“察颜观色”的直观方法诊断疾病，主要是通过号脉、看舌苔和面部气色确定治疗方案。现代医学借助试剂、仪器诊断疾病。如听诊器、血压计、B超、X线、断层扫描(CT)及磁共振等。某些诊断试剂对相关疾病的诊断也起着重要的作用。最常见的有以下数种。
1.体外诊断试剂
(1)糖尿病检测试纸：有血糖试纸和尿糖试纸，可测定机体血糖含量的变化。
(2)肿瘤检测试剂：该试剂的主要成分是γ-L-谷氨酰-α-萘胺，用于肝癌、肺癌及胃癌等的诊断。其原理是，健康人血清中γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)的活性很低，而癌症患者血清中γ-GT的活性却明显增强，尤其是原发性肝癌患者更为显著。利用这种酶的活性差异，可检测癌症是否存在及其进展程度。在试剂γ-L-谷氨酰-α-萘胺分子中有一个肽键(酰胺键结构)，在γ-GT作用下，将一个分子中的γ-谷氨酰基转移到另一个分子的N上，从肽键断裂下来的α-萘胺与对氨基苯磺酸重氮盐反应，生成的偶氮物显色。用分光光度计测定其光密度，所显色泽的深浅程度与γ-GT活性的强弱相对应，据此判断患者是否患有癌症及其严重程度。
2.体外诊断试剂 此类试剂主要是X线造影剂，通过对比X线的影像，了解病变部位的状况。
(1)硫酸钡：简称钡餐。这是诊断胃肠疾病的影像学手段之一。我国早期研制的硫酸钡为粉剂，使用不便，不易被患者接受，后经改进制成混悬剂。为达到造影的良好效果，对这种混悬剂，要求混悬性好，长期存放无沉淀，口服后在胃壁分布均匀，不会因环境pH变化发生絮凝现象而影响显像清晰度。浓度适中、流动性好、使用方便。
(2)有机碘造影剂：这类造影剂是对许多器官、血管、脏器进行X线检查的重要辅助试剂，临床应用广泛。它们的黏滞度、渗透压和试剂所负电荷等因素直接关系到造影效果和不良反应的轻重程度。早期使用的大多是离子型有机碘造影剂，如用于脊髓造影的碘苯酯(Iophendylate)，用于胆囊造影的碘番酸(IvopanoicAcid)等，不良反应较多。现在大多使用的是新一代的非离子型造影剂，如脊髓造影剂碘曲仑(伊索显，Iotrolan)，心血管造影剂碘普罗胺(优维显，Iopromide)和碘海醇(Iohexol)等，造影清晰度好，毒副作用小，具体表现在对肥大细胞刺激性小，组胺释放量小，不易引起过敏反应；对血管的扩张作用较弱，不易引起低血压；对血管内皮损伤小，不易形成血栓，几乎与体液都接近等渗，对心肾功能的影响轻微。
在此基础上，Petter等研究了四碘苯类非离子型X线造影剂，由于分子内含有四个碘原子，在达到相同的造影效果时，溶液中分子(粒子)数仅是三碘苯类的3/4，因此，更有利于降低相关的副作用。
(三)用于治疗疾病的药物
这类药物面广量大，按药理作用和临床用途可分为26个大类。如麻醉药、镇静、催眠抗癫痫药、解热镇痛药和非甾体抗炎药、心血管药、抗肿瘤药、合成抗菌药、维生素、抗生素、激素类药物等。其中解热镇痛药、抗生素及合成抗菌药处方数量最大。原料药有3500～4000种，来源主要有下述五个方面。
1.合成有机药物 约占50%，包括半合成抗生素类药物，如半合成青霉素、头孢菌素、罗红霉素及阿奇霉素等。
2.动植物活性成分 约占30%，如胰岛素、胆红素、麻黄碱、青蒿素及其结构修饰物蒿甲醚、琥珀酸酯等。
3.微生物药 约占12%，主要为天然抗生素，如青霉素、红霉素、万古霉素及两性霉素等。
4.无机药物 约占5%，如造影剂硫酸钡、胃药复方氢氧化铝(胃舒平)、三硅酸镁和外用药过氧化氢、次氯酸钠等。
5.生物工程药物约占3%，这是生物工程技术在医药领域发展的新兴产业，前景可观。我国已批准10多种产品投入临床应用。这些药物主要用于肿瘤、心血管、免疫缺陷综合征和感染性疾病的治疗。如干扰素(Interferom，INF)、白细胞介素-2(Interleukin-2)、人生长激素(HumanGrowthHormone，HGH)、超氧物歧化酶(Super-oxideDismutase，SOD)、DNA酶(DNAse)、组织纤溶酶激活剂(TissueDlasminogenActivator，t-PA)以及细胞集落刺激因子(ColonystimulatingFactors，CSFS)等。
二、药物化学的研究内容
药物化学是一门以药物为对象，研究其有关化学方面问题的学科。其内容涉及化学药物的制备原理、合成路线的设计、生产工艺的革新、化学稳定性、体内代谢过程、药物结构与生物活性的关系(构效关系)以及新药开发的途径等。根据上述内容，药物化学一方面与化学学科，特别是有机化学和有机合成反应密切相关；另一方面与生物化学、药理学和分子生物学等生物学科也密切联系。可以说，药物化学是化学学科和生物学科相互渗透的一门综合性学科。尽管这两个学科研究的主题都是化学，但在专业学习和实际应用上都有侧重。从20世纪70年代开始，国外出版的药物化学书籍的内容，大多偏重于生物学科方面，主要研究药物在体内的药理作用机制和生化反应过程，涉及靶点、受体、酶及代谢产物等，为修饰现有药物的化学结构和创制新药提供理论依据，将其称为“MedicinalChemistry”。而把研究内容偏重于化学学科，尤其偏重于药物合成方面的药物化学，称之为“PharmaceuticalChemistry”，主要研究与工业生产相关的合成路线设计、工艺改革以及换代产品的开发等内容。两者虽有侧重，但也有内在联系，不可完全割裂。事实上，药物化学现已成为药学学科中许多专业的专业基础课。
(一)合成路线设计
对于同一药物的获得，一般可通过多条合成路线制取，不同的合成路线在经济效益上有着明显的差别。用于比较和选择的标准，原则上包括以下几个方面：反应步骤少，收益高，产品质量稳定，综合成本低，反应条件不用高温、高压及超低温，不需特殊设备和特殊试剂，三废易于处理，原料易得等。必须指出的是，理论上合理的合成路线不一定是工业生产最适用的合成路线，适用的合成路线必须根据实际情况来确定。例如小檗碱全合成中的中间体3，4-次甲二氧苯乙胺的制备，为了避免剧毒试剂NaCN的使用，采用以1，2-次甲二氧苯为原料，经五步反应制取。看似合理，但总收率仅34%，而同样以1，2-次甲二氧苯为原料，使用了NaCN，只需三步反应就可制得，收率高达60%，几乎是前面方法的1倍。
具体合成路线的制定，可从剖析药物分子的结构着手，根据成键的难易和连接处活性基团的设置，以及原料是否易得和成本等因素，将分子合理地切割成若干部分，用倒推法追踪制备的起始原料，最后把它们组装成整体分子。具体例子见本书有关章节的药物合成部分。
此外，在设计合成路线时，在条件许可的情况下，要尽可能把收率低的反应安排在前面。例如一个包括三步单元反应的合成药物的收率分别为50%、90%、90%，收率低的那步反应在前或在后，从数学的角度看都相同：50%×90%×90%＝90%×90%×50%。但对于原材料的消耗，成本核算来说差异很大，前者的安排显然优于后者。
有关合成路线比较的具体实例，将在后面相关章节中详述。
(二)工艺改革
人类对客观事物的认识有一个不断深入的过程，过去制订的生产工艺，由于受到当时主客观条件的限制，现在看来也许会有不完善之处。随着时代的进步，新技术的出现，实践经验的积累，针对生产上的薄弱环节进行研究，往往会有突破，从而改进了工艺，提高收率和产品质量，降低生产成本，改善劳动环境，使企业在竞争中始终占有优势地位。这是生产企业最见成效的举措。因为对现有工艺进行改革不需要更动太多的设备，投资少，见效快。不过，关键要打破认识上的定式，在研究中要仔细观察，客观分析，理论联系实际，只有这样才能创新工艺。
例如，我国对抗疟药氯喹的关键中间体7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸的合成，原法是以双间氯苯甲脒为起始原料，与丙二酸二乙酯缩合，生成的α-乙氧羰基-β-间氯苯氨基丙烯酸乙酯经环合水解制得，收率不高。经研究发现，第一步的缩合反应除主产物外，还伴有间氯苯胺生成，该副产物的芳氨基可与主产物分子中的丙二酸二乙酯形成难以回收利用的酰胺化物，正是此原因影响收率的提高。王其灼等对此作了深入研究后，采取在缩合反应中加入原甲酸三乙酯与副产物间氯苯胺反应的方法，使其重新转化成双间氯苯胺脒，继续参与缩合反应，形成缩合反应的良性循环，以充分利用伴生的副产物间氯苯胺。并观察到间氯苯胺与原甲酸三乙酯的反应速率比酰胺化的快，从而使喹啉羧酸的总收率比原生产方法提高了5倍。
上述合成的起始原料双间氯苯甲脒的制备方法，也曾经历了一个改革过程。原先用间氯苯胺先进行甲酰化，再与间氯苯胺缩合制取，此法需要两步反应，收率低，成本高。后改用间氯苯胺与原甲酸三乙酯反应一步制得，因而缩短了生产周期，割除了甲酰化试剂，提高了收率，降低了成本。
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